胰腺导管腺癌（PDAC）是一种起源于胰腺导管和腺泡细胞的侵袭性恶性肿瘤。PDAC 是最常见的胰腺癌，通常在晚期才被诊断出来。它是全世界死亡的主要原因，这种疾病的存活率也很低。这种疾病的主要治疗方法是完全手术切除肿瘤。也有很高的复发风险，可以给予化疗来延缓这种疾病的复发。

免疫检查点抑制剂不能治疗这种疾病，因为它的突变率低，细胞表面的新抗原很少。新抗原是由体细胞突变引起的癌细胞表面的蛋白质。健康细胞的表面没有新抗原。这些新抗原被 T 细胞识别为非自身。他们攻击并消除这些新抗原，从而提高患者的生存率。

科学家们想出了一种新策略，将新抗原输送到这些癌细胞，以刺激专门针对这些新抗原的 T 细胞。所有 PDAC 患者都没有相同的新抗原。因此，科学家们为来自切除的 PDAC 肿瘤的患者制作了个体化的 mRNA 疫苗。可以快速生产 mRNA 疫苗，它们最多可包含 20 种新抗原。他们的目标是找出这些含有新抗原的个体化疫苗是否可以刺激体内的 T 细胞。

在纪念斯隆凯特琳癌症中心进行的 I 期临床试验中，他们在接受 PDAC 手术切除的患者中给予 atezolizumab、mFOLFIRINOX 和 autogene cevumeran【1】。Atezolizumab 是一种单克隆抗体，可与癌细胞表面称为程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的蛋白质结合。与 PD-L1 结合可防止它们通过附着在 T 细胞上发现的另一种称为程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的蛋白质来抑制 T 细胞的作用。mFOLFIRINOX是亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等四种化疗药物的组合，用于治疗晚期胰腺癌。Autogene cevumeran 是使用 lipoplex 纳米颗粒递送新抗原的个体化疫苗。

图1 个体化疫苗的生产过程及疫苗和其他药物的给药时间段

图2 接受疫苗、抗体和化疗的患者的选择

19 名手术切除 PDAC 的患者接受了 atezolizumab，其中 16 名患者接受了自基因 cevumeran。接受autogene cevumeran 的 16 名患者中只有 1 名出现发烧和高血压，其余仅出现 1 级和 2 级不良反应。8 名接种疫苗的患者产生了针对疫苗中存在的至少一种新抗原的 T 细胞反应。研究人员使用体外酶联免疫斑点 (ELISPOT) 测定法检测疫苗中新抗原诱导的 T 细胞反应。ELISPOT 测定是一种高度敏感的测试，可检测血液中活化 T 细胞分泌的干扰素 γ。研究人员还创建了一种名为 CloneTrack 的新数学方法来估计疫苗产生的 T 细胞克隆数量。他们报告说，该疫苗增加了靶向癌细胞表面新抗原的 T 细胞克隆的数量。T 细胞克隆占全身血细胞总数的 10%。

图3 通过 ELISPOT 量化的 T 细胞反应和通过 CloneTrack 测量的 T 细胞克隆扩增

即使在使用mFOLFIRINOX 治疗后，这些 T 细胞克隆仍能够保留其功能并产生干扰素等细胞因子。此外，即使接受化疗，T 细胞克隆仍可在体内存活长达 2 年。研究人员发现，该疫苗仅激活患者体内的 CD8+ T 细胞，而不是同时激活 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。这些患者在接种疫苗后 18 个月来接受随访时没有表现出癌症复发。该研究中的一名患者在肝脏中出现了包含 T 细胞克隆的病变。该病变在下一次成像中不存在，这表明疫苗能够预防小的转移性肿瘤。